Jamie Durrani讲述了两个年轻的后起之秀,Ben List和David MacMillan,如何创造了一个全新的催化领域

“有人在戏弄我们。我跟你赌一千美元那不是真的。我要回去睡觉了。”

那是大卫·麦克米伦的回复收到了本杰明·里斯特发来的短信,说瑞典皇家科学院刚刚打电话告诉他,他们两人获得了诺贝尔化学奖。但这不是恶作剧。像麦克米伦告诉那天晚些时候,诺贝尔基金会,他是“1000美元,但一个非常高兴的人!””

这张图片显示了Benjamin List在阳台上仰望着一大群研究人员

资料来源:©Sascha Schuermann/Getty Images

10月6日星期三,来自Mülheim的马克斯·普朗克研究所的化学家李斯特和普林斯顿大学的麦克米伦在一起被授予诺贝尔奖“用于发展不对称有机催化”。这就是他们工作的影响,许多与他们关系密切的人几年来一直期待着来自瑞典的电话。

经常描述作为“不对称催化的第三支柱”,有机催化为合成化学家提供了一种不依赖过渡金属或酶的手性分子的替代方法。

李斯特和麦克米伦的成就始于20世纪90年代末的加州,当时两人都开始了各自的学术生涯,李斯特在拉霍亚的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)工作,麦克米伦在加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)工作。

早期

在完成了哈佛大学的博士后项目后,麦克米伦已经厌倦了整天坐在手套箱前研究对空气和水分高度敏感的过渡金属催化剂。1998年,他来到伯克利大学,他的“大梦想”是找到一种方法,用“每个人的仓库里”都有的简单、小的有机分子催化反应。他们的计划是设计一种可以储存和转移电子的分子,就像金属中心在传统的催化循环中接受和提供电荷一样。

麦克米伦说:“我知道这个想法绝对是我想要的。”“但我不知道该怎么做,这就是问题所在!””After some fruitless initial efforts, a lightbulb moment came when a graduate student – Tristan Lambert, now a professor at Cornell University in New York state, US – asked MacMillan a simple question about the mechanism for a reductive amination reaction.

麦克米伦解释说,关键在于形成了亚胺离子,这降低了反应的能量势垒。麦克米伦意识到,这可能正是他一直在寻找的现象。在他为兰伯特勾勒的机理之下,麦克米伦绘制了α、β不饱和醛和环戊二烯之间的反应图式。麦克米伦说:“我认为这应该是一种有机催化反应。”“我真的很兴奋。”

旧地基上的建筑

当麦克米伦在白板上涂写的时候,李斯特正在计划他独立研究生涯的第一次实验。在德国法兰克福的歌德大学完成了全面合成的博士学位后,李斯特搬到斯克里普斯,与理查德·勒纳和卡洛斯·巴尔巴斯三世一起研究催化抗体——一种能促进各种不同化学反应的酶。

在博士后期间,李斯特与x射线衍射科学家一起研究醛缩酶抗体,寻找它们如何工作的线索。尽管当时的图像分辨率很低,但List解释说,仔细观察,你会发现酶的活性部位恰好有一个氨基和一个酸基团,这对酶的反应至关重要。

“作为我的独立项目,我想研究有机小分子,将这种机制植入其中,催化醛醇反应和相关化学反应。这就是我的计划,”李斯特说。“所以我有了这个想法,我画了一些小分子,它们有一个氨基和一个酸基。”

List知道从20世纪60年代末到70年代Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Weichert反应,其中氨基酸脯氨酸催化分子内醛醇反应。这一过程可以用于类固醇分子的合成,但尽管有这些早期的努力,在这期间很少有人尝试充分探索这一化学过程。

显示醛醇反应的图

脯氨酸既能激活羰基使其更活泼,又能控制反应的几何形状——例如在醛醇反应中

“事实是,这是众所周知的化学物质,但不知怎么的,它没有在技术范围内使用,”List说。他解释说:“尽管它是在工业中发现的,但它从未真正成为一种工艺,因为有大量的天然产品可以用来制造类固醇。”

不知怎的,这种化学反应在某种程度上睡着了。他补充说:“它偶尔会在这里和那里被使用,人们曾考虑过这个机制,但不知怎么的,他们没有把它放在一起。”“我不想在这里减少任何人的贡献——这只是对我来说,然后,有一个认识:也许这就是脯氨酸的工作原理——它的工作原理就像我们的催化抗体,你需要一个氨基和一个酸基。”

太美了,一定是真的

在实验室里测试这一想法时,李斯特怀疑,这么多年来,看起来如此简单的东西是否真的会被忽视。他回忆说:“当我第一次做这个实验时,我有点紧张,我对它非常没有安全感。”“我没有跟很多人说过,因为我觉得这可能是naïve的想法,其他所有聪明的化学家都知道这是不可能成功的。”

“我记得做了第一个实验,那是我第一个独立的实验:脯氨酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的醛醇反应。”

List希望脯氨酸能与丙酮结合形成反应性的烯胺中间体,进而推动与醛的反应。如果运气好的话,脯氨酸的手性可以通过影响醛靠近的方向来改变反应的对映选择性。

“在每个步骤中,你都需要酸或它的共轭碱形式,这是一个非常漂亮的机制,”List说。“我觉得这太美了,必须是真的。”If List’s theory was correct, the idea should be transferable to many more substrates and a plethora of different reactions.

“第二天早上,我接受了TLC治疗,我知道,哇,它起作用了!””

一个有勇气的过程

随着List项目的进展,麦克米伦的团队也在实验室里看到了令人兴奋的结果。在他在白板上意识到这一点后,麦克米伦请他的一位博士生研究在催化中利用亚iminium离子的想法。

里吉斯大学(Regis University)的化学家回忆道:“我是这个小组的第一批研究生之一,我们一共有七个人。凯特瑞阿伦特.“所以我是小组里第一个开始研究不对称有机催化的人。”

“Dave提出了用手性胺形成亚胺离子的项目想法,这是可逆的,”她解释道。手性亚胺离子会不对称地加速Diels-Alder反应

我很惊讶这东西居然能起作用

麦克米伦记得,当阿伦特向他报告第一次实验结果时,她似乎很失望。她使用了脯氨酸甲酯来催化反应,但只获得了50%的对映体过量(ee)——这意味着75%的产物是一种对映体,其余的25%是以相反的构型形成的。

“我问:‘嗯,你说‘50% ee’是什么意思,为什么你认为它不起作用?“麦克米伦说。“当时她只是一名研究生,她说:‘我们不是要达到90%吗?”他回忆说。

麦克米伦说:“我简直惊呆了,这东西居然管用。”她回到了她的办公桌前,我走进了我的办公室,开始跳上跳下。我记得那天晚上回到家,我对妻子说:“我想我们获得了终身教职!”“‘

麦克米伦的迪尔斯·阿尔德图

麦克米伦催化剂结合空间效应和电子效应赋予各种反应的选择性,包括Diels-Alder环加成反应

麦克米伦和里斯特一样,意识到观察任何反应的重要性。对催化剂进行改性可提高选择性。只要iminium离子的概念有效,他们就应该能够在它的基础上进行开发。

阿伦特的结果给麦克米伦的年轻队伍带来了一个困境。在10天内,他们有了三个反应,但不对称控制仍然很低-他们应该立即发表来说明这个概念,还是继续微调系统来提高对映选择性?

麦克米伦说:“实际上,我们又花了六个月的时间开发催化剂,将其提高到90%的ee范围。”“这是我一生中最令人难以置信的伤脑筋的六个月,我一直在等着看我们是否会被抢先,是否会有人来做这件事。”

那是一个非常非常有趣的时刻,因为我们一直在努力寻找合适的催化剂

提高选择性的关键在于如何控制iminium离子的几何形状。“我们做的这些很时髦C2麦克米伦说:“在某些情况下,对称版本的电子邮件接收率超过90%,但它们并不是真正通用的。”“后来,凯特瑞想出了一种催化剂,也出现在了最终的论文中。”

阿伦特研究了一系列的仲胺,并意识到麦克米伦的C2对称催化剂尤其昂贵且难以制造。她解释说:“我有了咪唑烷酮的想法,所以我在深夜,在雷达的监视下制作这些药物。”“第一个咪唑烷酮催化剂来自苯丙氨酸。它有一个苯环,在Diels-Alder反应中,它会挡住一个底物的面,所以这就是你如何得到对映选择性。”

一天晚上,阿伦特用她的咪唑烷酮催化剂得到了第一个结果,并马上把结果交给了麦克米伦。麦克米伦说:“我记得她给我看了结果,我觉得有93%的ee,就是这样,那晚我们只是开了个派对。”“这真的很棒。这是一个非常非常有趣的时刻,因为我们一直在努力寻找合适的催化剂。”

“这是令人难以置信的,这可能是我做过的最有趣的项目之一——发展中这种方法的催化剂,“阿伦特说,他后来在另一个研究小组完成她的博士学位,选择继续在伯克利当麦克米伦安置他的加州理工学院的。“我喜欢数据,我喜欢想出新的结构,然后测试它们,看到结果,然后解释我们可以改变这个支架,使它更有反应性和选择性。”所以这是一个非常有趣的项目。”

奖和偏见

李斯特和麦克米伦写下了他们的发现并将手稿提交给了美国化学学会杂志一个月之内。这两篇发表于2000年初的文章是诺贝尔委员会决定将诺贝尔奖授予这两人的核心。令人惊讶的是,这些论文仅仅是List作为独立研究者的第一篇和麦克米伦的第二篇。

但在早期,这两个人在展示他们的发现时并没有得到最热烈的回应。许多人质疑这是否真的是一项新的创新,以及这个概念是否可能像麦克米伦和李斯特认为的那样可以翻译。

他们真的必须坚持下去,尽管有时社区的反应非常不友好

“社区里有很多人对此不屑一顾,”他说努诺·Maulide他是奥地利维也纳大学的化学家。他回忆起出席List和MacMillan的演讲时,观众对那些声称发现了一个全新催化领域的年轻新贵做出了嘲笑的反应。

“我记得在我演讲后的第一年,人们会取笑我,说:‘我甚至不会把脯氨酸称为催化剂——它充其量只是一种亚化学计量的试剂!“‘评论列表。

2009年至2013年与List一起在Mülheim网站工作过的莫瑞德说:“他们真的必须与这种情况作斗争。”“他们真的必须坚持下去,尽管有时候来自一个非常保守的社区的反应非常不友好,他们看着这个说,‘天哪,这是如此基础、如此琐碎、如此简单,连一个本科生都能理解。它不可能是那样的将军,不可能是那样的强大……”

除了他们的第一次选择性烯胺和亚胺离子催化剂,许多人——包括诺贝尔奖委员会——注意到List和MacMillan的主要贡献是在有机催化领域的“概念化”。虽然早期的研究人员曾零星地研究过有机催化剂,但这些项目很少跟进。李斯特和麦克米伦——以及一些早期的参赛者,包括李斯特的前同事巴尔巴斯(2014年不幸去世,享年49岁)——继续开发新的催化剂,证明有机催化是一个广泛的想法,可以用于许多反应。随着更多的论文发表,表明有机催化剂被应用于一系列不同的场景,Maulide指出,“越来越多的人加入了这个潮流”。

民主化的化学

他说:“基本上,这两个人做出了一个重大声明:这是一个普遍的概念,这意味着每个人都可以这么做。曼努埃尔·范Gemmeren他曾是李斯特的博士生,现在领导着德国Münster大学的一个研究小组。“每个人都是真正的每个人……这不是只有美国常青藤联盟大学才能做的事情。”这可以在任何有基本化学物质的实验室进行。”

他们证明了这些反应是很容易发生的:你不需要一个漂亮的手套箱,你可以很容易地以极便宜的价格买到氨基酸

Maulide说,这是一个“民主化的时刻”。他解释说:“我们的纪律通常是非常精英化的,从这个意义上说,如果你想做某些事情,你必须有一定的知识,你必须有一定的设备,你必须有一定的环境,你需要有一定的训练。”“但这里有一种化学物质,任何人——只要他们有溶剂、化学物质和搅拌棒,甚至不需要烘干东西——每个人都可以想‘我想尝试一下’。”

麦克米伦和List催化剂的例子

麦克米伦和利斯特的催化剂价格低廉,易于操作

催化研究人员解释说:“这不仅仅是推销化学,而是以一种更普遍的方式将其置于环境中。克里斯汀·勒来自加拿大安大略省约克大学。他说,这不是某种深奥的反应,可能只适用于一类自然产物或其他东西,而是一种可以广泛应用的通用方法。我认为这就是他们的贡献发挥作用的地方。

在麦克米伦的2000年江淮论文称“有机催化”一词首次出现此前曾表示他认为这有助于“点燃”这一领域。勒说:“当有人为一种催化类型起了一个特别的名字时,这真的很吸引人,而这正是李斯特和麦克米伦擅长的。”所以这个领域就开始流行起来。他们证明了这些反应是很容易发生的:你不需要一个漂亮的手套箱,你可以很容易地以极便宜的价格买到氨基酸。所以我认为,在他们最初的发现之后,这确实导致了这种化学的蓬勃发展。”

繁荣与萧条

在List和MacMillan就这个主题发表第一篇论文的十年内,每年有超过1000篇论文发表在有机催化的一般领域。在最初的几年里,List和MacMillan将他们的化学应用于广泛的反应,包括三组分反应和催化级联反应。有机催化开始在各种全合成项目中得到应用,该领域很快吸引了制药公司的兴趣,这些公司热衷于开发新的方法来构建复杂的生物活性分子。

许多其他著名的化学家发现了新的、创造性的方法来扩大有机催化的范围。范·格梅伦说:“有些人是氢键供体硫脲型催化剂的先驱,比如哈佛大学的埃里克·雅各布森(Eric Jacobson)和德国的彼得·施赖纳(Peter Schreiner)。”他还列举了Karl Anker Jørgensen、Paolo Melchiorre、Takahiko Akiyama、Masahiro Terada、Hisashi Yamamoto、Frank Glorius和Thorsten Bach等早期的该领域创新者,他们“使用了有机催化的一般概念,并将其应用于完全不同的东西”。他说,确实有很多人推出了他们自己的催化剂,他们自己的行动模式,我认为这对这个领域的爆发至关重要。

早期的日子很艰难,竞争非常激烈

随着越来越多的化学家涉足这个领域,成为第一个发表新反应或开发更好催化剂的竞争变得激烈起来。在最初的几年里,研究人员之间充满了争议,甚至还有欺诈的指控。麦克米伦和李斯特走在了这一领域的前沿,两组之间出现了激烈的竞争。

Maulide还记得,2010年,他帮助组织了一个由List主持的会议。他说,这是一个真正的有机催化领域的名人录,每个人都在那里。“我们都有点忐忑不安,想知道:里斯特和麦克米伦之间的竞争——结果会怎样?”他们都将出席,List实际上是主持人——麦克米伦会怎么做?”

莫瑞德说,麦克米伦最后表现得“非常亲切”。“我当时也在晚宴上,之后他们一起喝了饮料和啤酒……他们俩当着所有人的面,开诚布公地互相扯淡。”

“最初的日子很艰难,竞争非常激烈。李斯特说:“和戴夫在一起的时候,我们有些地方有重叠的地方。”但幸运的是,我们两个人意识到这些争论是多么的愚蠢——大约organocatalysis的某些方面,比如如何,或者谁是第一个在这个大局时,我们创建了一个新领域,是刺激、改变,甚至彻底改变,不对称合成。

扩展他们的遗产

自最初的发现以来,麦克米伦和李斯特一直在推动不对称合成的极限。在搬到加州理工学院后不久,麦克米伦和他的学生乔尔·奥斯汀和克里斯·博斯开发了第二代咪唑烷酮催化剂,其范围甚至比阿伦特的第一代催化剂更广。然后在2007年,麦克米伦引入了“Somo”催化它将有机催化和自由基化学结合在一起,开辟了一种新的方法来反应以前无法达到的富电子化合物。一年后,他变了他的研究重点是光氧化还原催化并推动了该领域的惊人扩张。最近,他展示了如何利用光催化更好地理解细胞表面蛋白质的相互作用强大的新技术他运用“micromapping”。

“大卫总是真的专注于大局,并试图找到新的空间,”他说罗伯·诺尔斯他以前是麦克米伦的博士生,现在是他在普林斯顿的同事。他说:“重点不在于具体的转变或结果,而在于尝试思考那些理想情况下会产生广泛影响的新概念和想法。”

这个问题已经解决了。那么,下一个需要解决的大问题是什么?

诺尔斯补充说:“人们可以采纳这些想法,并将它们用于各种不同的目的,从而产生各种各样的下游影响。”所以我真的认为,简而言之,这就是他一直并将继续如此成功的原因。

同时,List在不对称反阴离子定向催化(ACDC)领域也取得了巨大的进展,该领域的反应对映选择性是由手性磷酸阴离子的结构决定的,而不是阳离子中间体本身。最近,List的小组已经证明这些反应是可行的惊人地低的催化剂载荷。他说:“我们现在的催化剂是迄今为止最活跃的手性催化剂,可以用于任何碳-碳键形成反应,负载的催化剂含量低于ppm。”

他的团队也从事设计工作enzyme-like催化剂复杂的结构和受限制的活性位点,行使着越来越复杂的基底控制水平,甚至创造了“organotextile催化——将有机催化剂固定在尼龙上,作为一种展示在工业环境中如何控制、分离和回收有机催化剂的方法。

“我认为Ben一直在做的一件事就是直接思考:‘好吧,这是一个已经解决的问题。那么,下一个需要解决的大问题是什么?范·格梅伦说。他不太喜欢通过发表后续论文来最大限度地挖掘单个成就。他有时真的会说"好吧,但这只是后续研究,让其他人来做后续化学研究。我们必须找到下一个重大挑战。”

做一个影响

尽管不对称有机催化技术已经有了巨大的创新,但一些批评家认为,它还没有像人们经常预测的那样产生完全的影响。这可能仅仅是因为工业采用新制造战略的速度太慢。然而,List指出,一种用于治疗艾滋病毒的抗病毒药物是用有机催化剂制造的,而麦克米伦指出,瑞士香水公司Firmenich在生产一种名为“bloom成分”的化合物时使用了有机催化剂。

麦克米伦说:“有太多的有机催化反应和药物分子已经被扩大规模并进入了试点工厂,但由于不同的原因——这些分子没有进入临床——它们还没有完全达到世界生产规模。”但有这么多这样的公司,这些工艺团队已经做出了惊人的工作,他们能够想出如何推动催化剂的营业额数字。

也许有机催化最大的贡献在于药物的发现。学术界和制药公司的许多研究人员在设计新分子测试生物活性时,经常使用有机催化。用有机催化剂快速构建的手性支架可以简单地用其他官能团进行装饰,以提供一套可供筛选的不同分子。

我有时会想,诺贝尔奖对几个人来说几乎是难以承受的

斯图亚特·康威,英国牛津大学的合成化学家,相信有机催化作用的最明显证据可以在每个化学系找到,包括在他自己的实验室。他解释说:“我们对制造具有生物活性的分子来研究生物学很感兴趣,但我们做的大部分工作都是制造分子。”“我们每天都在使用有机化学。现在我们所做的过程和反应都涉及到有机催化。使用它很正常。”

Conway指出,其他获得诺贝尔奖的技术,如环闭合复生和钯交叉偶联反应,也是普遍存在的工具,这些工具使化学家能够可靠地做一些他们以前无法做的事情。“我们已经在糖的合成中使用了麦克米伦的一些化学方法,目前我们正在使用一些有机催化反应来开发一些具有生物活性的脂类分子,”Conway说。“再说一遍,我们只是想到这个,并不是特别想‘我们想用有机催化’,我们只是在寻找最好的方法——这就是文献中的内容。”所以它产生了极其广泛的影响。

Van Gemmeren指出,如果你在学术数据库中搜索关于“有机催化”的论文(见上图),结果可能表明该领域的增长已经开始放缓。但他说,由于有机催化作用变得不那么重要,它并没有放缓。“但由于这个领域已经变得如此多样化,通常包含有机催化的论文都会使用更专业的关键词来描述它们在做什么。”

换句话说,有机催化不再是卖点。这些催化剂现在被如此广泛地接受和使用,说明了这个领域在20多年的时间里取得了多么大的进步。榜单反映出,正是来自全球各地的学生、同事和竞争对手的所有工作,采纳并基于这一想法,才说服了诺贝尔委员会授予今年的诺贝尔奖。

“我有时觉得,诺贝尔奖对几个人来说几乎是难以承受的。因为事实上,不仅仅是我的实验室,而是整个领域——所有这些人都非常努力,非常有竞争力,非常有进取心,”他说。“(诺贝尔奖)也是该领域的荣誉。所有在过去20年里做出贡献的人也应该感到自豪,感到自己做出了贡献。不只是戴夫和我。”

Jamie Durrani是该公司的科学记者化学世界