讲解员:为什么不对称有机催化获得诺贝尔化学奖?

今年的诺贝尔化学奖出乎意料地授予了两位在20多年前发明了不对称有机催化的有机化学家:本杰明列表来自马克斯-普朗克研究所für Kohlenforschung，德国大卫·麦克米伦来自美国普林斯顿大学。他们的研究表明，简单的有机小分子可以在催化反应生成手性分子的过程中与酶和金属配合物相匹配，甚至击败它们。

它为什么会赢?

据2015年估计，催化作用占世界GDP的35%。催化剂已经深刻地改变了我们对化学的理解和使用，这反映在七个化学诺贝尔奖都被该领域的发现。最早的是1909年的威廉•奥斯特瓦尔德(Wilhelm Ostwald)，他解释了催化剂如何提高化学反应的速率，但其本身却在反应中保持不变。最近，在2010年，理查德·赫克(Richard Heck)、根岸英一(Ei-ichi Negishi)和铃木章(Akira Suzuki)因发现钯催化交叉偶联而获奖。

在催化中，重点不仅在于使反应更快，而且还在于进行不对称或对映选择性反应——那些只产生手性分子的一个镜像(对映体)的反应。由于某些生物分子——氨基酸和糖——只以单一对映体形式存在，我们的身体天生就有区分对映体的能力。这意味着同一分子根据其手性可以闻起来像橙子或柠檬，而且通常药物分子中只有一种对映体具有有益作用，而另一种对映体则没有任何作用，甚至可能有害。

直到21世纪初，大多数对映选择性催化剂要么是酶，要么是金属化合物。酶通常不能在实验室中制造，必须从生物源中分离出来。虽然它们在体内工作得很好，但在合成化学条件下却表现得不太好，因为它们会被热和溶剂灭活。

另一方面，过渡金属是很好的催化剂。但它们的本质也会让它们成问题。有些金属对人类或环境是有毒的，所以无论用它们制成什么有机化合物，它们通常都需要被去除。一些过渡金属的反应性非常强，需要远离潮湿或空气才能起作用，这使得大规模使用它们既困难又昂贵。

今年的获奖者表明，即使是很小的、简单的手性化合物也能催化复杂的反应——和酶或金属一样好，在某些情况下甚至更好。有机催化剂通常价格便宜，易于生产，而且有可能使合成路线更加环保。

不对称有机催化是一种“优雅的工具”，它“比人们想象的要简单”，说诺贝尔委员会成员Pernilla Wittung-Stafshede。她解释说，它的发现使化学家们能够想出新的、不同的方法来组合分子。

虽然有机催化剂在研究和发现中被广泛使用，但它们还没有找到大规模生产的方法——尽管这并不意味着它们没有能力。例如，抗病毒药物奥司他韦的工业合成路线有12步，而替代的有机催化路线只有5步。

获奖者做了什么?

在21世纪初，List和MacMillan开始探索用小的有机分子来引起不对称反应，当时化学家们都知道酶催化和金属催化。虽然有一些早期的不对称有机催化的例子，特别是Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应这个想法在20世纪70年代被发现，当时似乎并没有得到多大的支持——可能是因为这个机制在当时还很神秘。

在重新设计了用于化学催化的抗体之后，List决定尝试找出当生物催化剂被分解成最基本的化学形式时会发生什么。醛缩酶A在体内进行醛缩反应——将两种羰基化合物结合，形成新的碳碳键。但实际上只有三种氨基酸负责催化活性。2000年，李斯特和他的团队发现其中一种酶——脯氨酸——可以催化不对称醛醇反应，其对映体比例可达98:2。

与此同时，尽管两人都不知道对方的工作，麦克米伦想要开发一种催化剂Diels-Alder反应它可以克服对空气和水分高度敏感的金属催化剂的缺点。他的团队发现改性苯丙氨酸能催化α、β不饱和醛与二烯的不对称反应，对映体比可达98:2。

当List做他最初的实验时，他认为“也许这是一个愚蠢的想法，或者有人已经尝试过了。回忆在和诺贝尔委员会的电话中“当我看到它成功的时候，我确实觉得它能成为一件大事。”

它是如何工作的?

有机催化剂与反应分子结合，形成比底物分子本身活性更强的短期中间体。由于具有手性，催化剂将其手性转移到底物上，控制中间体的哪一边可以进一步反应。

在他2000年的研究中，List和他的团队将脯氨酸描述为一种微醛缩酶，一种结合了亲核中心(氨基)和酸碱共催化剂(羧酸基)的模拟酶。在醛醇反应中，脯氨酸与酮结合，形成一个比酮本身更活泼的烯胺中间体，因为它的最高占据分子轨道(HOMO)的能量更高。脯氨酸的旋向性使反应具有不对称性，因为它只允许醛在一个位置靠近。

相反，麦克米伦的苯丙氨酸衍生物与不饱和醛反应形成亚胺离子，其最低的未占据分子轨道能量比醛低-再次使其更具活性。在List的烯胺催化中，催化剂以可逆共价键附着在底物上，使其手性转移到试剂上。

为什么不早点开发出来呢?

非手性有机催化剂已经存在了几个世纪，早期的例子来自贾斯特斯·李比希(Justus Liebig)，他在1860年报道了乙醛催化氰水解。在20世纪的过程中，有一些有机分子作为不对称催化剂的报道(有不同的成功)。但它们都是孤立的、奇怪的例子。没有人想过开发一种全面的方法或理解它们是如何工作的。

有时，最明显的答案会被我们对世界如何运作的先入之见所掩盖——而最简单的解决方案可能太过明显，说Peter Somfai，诺贝尔奖委员会成员。“我是一个有机化学家，我每天都在研究小的有机分子，但我没有想到这一点!””

这些发现导致了什么?

这一领域从最初的简陋到现在已经走过了很长的一段路。Somfai说，这两位获奖者的惊人发现是，小的有机分子可以催化复杂的对映选择性反应——以及对它们如何做到这一点的简单解释——导致了这一领域的研究的爆炸。今天，有机催化被认为是不对称催化的第三支柱，仅次于酶催化和过渡金属催化。List, MacMillan和许多化学家受到他们工作的启发，发现了越来越多的有机催化反应，包括经典的不对称反应的有机催化版本，如Mannich反应，迈克尔补充和傅克反应．有机催化甚至被合并后的还有化学的另一个绿角:光催化。

李斯特说:“我们的发现带来的真正革命现在只出现在极其活跃的催化剂上，这些催化剂可以做酶甚至最复杂的金属配合物无法做的事情。”