小分子似乎落后于疫苗和抗体治疗的发展

这张图片显示了一种潜在的冠状病毒药物和目标

资料来源:©科学图片库

每一种病毒聚合酶和蛋白酶都与其他的完全不同,需要完全定制的方法来开发有效的、选择性的抑制剂

看着疫情在一个又一个国家蔓延,让药物化学家非常沮丧。这是一种迫切需要医学干预的疾病,而我们在这里:正是负责发现新的小分子药物的人。那么,为什么我们还没有着手想出一种治疗方法呢?

事实上,有好几种这样的药物正在进行临床试验,尽管目前没有人知道它们会有多有效,也没有人知道它们是否能及时到达,起到任何作用。目前正在研究的抑制剂一般分为两类:病毒RNA聚合酶抑制剂和病毒主要蛋白酶抑制剂。好吧,我们知道如何制造聚合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂,那么问题是什么?问题是每个像这样的项目都是一个全新的谜题。所有这些酶都彼此不同,因此真正有效的抑制剂是一件定制的艺术品,量身定制。这种调整不仅是为了使药物对目标非常有效,而且是为了确保它不会对我们不想同时关闭的许多人类酶同样有效。

例如,聚合酶抑制剂几乎都是核苷衍生物——这是目前为止我们在这方面最好的技巧。瑞德西韦是这样的,但这一次并不是特别有效。默克-里奇贝克-埃默里大学molnupiravir(在大流行之前就在开发中)是另一个。它们被酶机器吸收,就好像它们是正在发育的RNA序列的正确片段,但合并它们会导致酶在试图继续工作时窒息和结巴:错误开始堆积,随后最终分解。这是一个感人的景象当致病性病毒治疗这种方式,但诀窍是找到一些修饰核苷可接受的病毒酶首先,极是不可接受的,一旦它被合并时,不让同样的事情发生在人类也在寻求使用核苷的酶。

图为新型冠状病毒抗病毒药物

Covid抗病毒药物

目前有三种很有希望的抗新冠病毒聚合酶和主要蛋白酶的候选药物正在开发中,但我们可能需要更多的尝试来开发真正有效的治疗方法

至于病毒蛋白酶抑制剂,它们的化学成分变化很大。病毒主要蛋白酶(Mpro)是冠状病毒粒子感染细胞后第一个起作用的酶;关闭它会让一切戛然而止。但是在人类细胞中有大量的蛋白酶,所以获得选择性通常是困难的部分。辉瑞有一种新的MPro抑制剂正在进行人体试验(pf - 07321332),人们正以极大的兴趣注视着它的进展。但说实话,我们很可能需要这两种药物(或其他类似的药物)才能真正有效地治疗。我这么说是因为其他病毒的情况如何——只有两种病毒性疾病是丙型肝炎和艾滋病毒,在这两种情况下,需要同时结合这些不同机制的药物。病毒繁殖如此之快(并且在大多数情况下产生如此之多的突变),以至于它们可以轻易地逃避单一药物治疗。Sars-CoV-2冠状病毒不太可能是一个例外。

正如美国法律条文所言,没有明示或暗示的保证,过去的表现并不能保证未来的结果。这两种化合物中的任何一种或两种都可能因为不够有效或有太多的副作用而失败。这确实是小分子药物发现新疗法的最佳尝试,所以如果它们失败了,那么药物化学研究也会失败,至少目前如此。但请记住:大多数候选药物在大多数情况下都会失败。如果这次我的研究领域一无所获,我会很难过,但不一定会惊讶。药物化学家以前也研究过病毒,而且很多时候病毒都获胜了。我们已经取得了成功,但它们花了两年多的时间才结出果实,而且比第一批进入临床的候选药物要多得多。和其他人一样,我希望这一次能过得更好,但为平常做好准备也不错。